1 Oktober 1975: Thrilla in Manila. Presiden Ferdinand Marcos memboyong pertandingan Ali vs Fraizer III ke kota Manila, Filipina. Ali menang TKO ronde 14 dalam pertandingan yang sangat seru dan menegangkan, bahkan disebut sebagai salah satu "pertandingan tinju terbaik abad ini". Frazier yang kelelahan akhirnya menyerah dan tidak mau melanjutkan pertandingan pada istirahat menjelang ronde ke-15. Setelah itu, saat akan wawancara dengan televisi, Ali terjatuh karena kehabisan tenaga; setelah istirahat beberapa menit, wawancara bisa dilakukan, tapi Ali harus duduk di bangku karena sudah kehabisan tenaga.
15 September 1978: Ali mengalahkan Leon Spinks dengan angka 15 ronde di New Orleans. Ali mengukuhkan diri sebagai petinju pertama yang merebut gelar juara kelas berat sebanyak 3 kali.
6 September 1979: Ali menyatakan mengundurkan diri dari tinju, dan gelar dinyatakan kosong.
2 Oktober 1980: Ali kembali ke ring tinju, melawan bekas kawan latih tandingnya, Larry Holmes, yang telah menjadi juara dunia kelas berat dalam pertandingan yang diberi judul "The Last Hurrah". Dalam pertandingan yang berat sebelah, Ali tidak mampu berkutik, sedang Holmes tampak tidak tega 'menghabisi' Ali yang tak berdaya. Ali menyerah dan mengundurkan diri pada ronde 11, Holmes dinyatakan menang TKO.
Disebutkan, dalam laporan medis yang dilakukan di Mayo Clinic, Ali dinyatakan menderita gejala sindrom Parkinson seperti tangan yang gemetar, bicara yang mulai lamban, serta ada indikasi bahwa ada kerusakan pada selaput (membran) di otak Ali. Namun Don King merahasiakan hasil medis ini, dan pertandingan Ali vs Holmes tetap berlangsung.
Sebelum pertandingan melawan Larry Holmes ini, Dr. Ferdie Pacheco, dokter pribadi yang telah mendampingi Ali selama puluhan tahun, dengan terpaksa mengundurkan diri karena Ali tidak mau mendengarkan nasehatnya untuk menolak pertandingan melawan Holmes, dan lebih memilih bertanding melawan Holmes. Dalam salah satu buku biografi Ali, Pacheco mengemukakan bahwa selama latihan Ali sempat kencing darah akibat kerusakan ginjal terkena pukulan, dia juga mengemukakan bahwa Ali sudah memiliki gejala sindrom Parkinson sejak sebelum pertandingan ini.
Setelah pertandingan tersebut, dilakukan cek medis ulang, dan hasilnya menguatkan hasil sebelumnya.
11 Desember 1981, sekali lagi Ali yang sudah uzur, mencoba kembali ke dunia tinju melawan Trevor Berbick di Bahama dalam pertandingan yang diberi tajuk "Drama in Bahama". Dalam kondisi renta, Ali mampu tampil lebih bagus daripada saat melawan Holmes, walaupun akhirnya kalah angka 10 ronde. Setelah pertandingan ini, Ali benar-benar pensiun dari dunia tinju.