Di Los Angeles, Mark mengambil kursus akting di Stella Adler Conservatory, dan ikut mendirikan Orpheus Theatre Company, di mana ia menulis, menyutradari dan turut memerankan beberapa pertunjukan.
Namun secara keseluruhan, karier aktingnya tidak terlalu mujur.
Untuk menopang kehidupannya, selama 9 tahun ia bekerja sebagai bartender.
Mark mendapatkan beberapa peran kecil di film, seperti film horor The Dentist (1996), film komedi Safe Men (1998) dan salah satu karya terbaik Ang Lee tentang dunia barat pada masa perang saudara, Ride With the Devil (1999).
Pertemuannya dengan sorang penulis, Kenneth Lonergan, mengubah segalanya.
Mark berkolaborasi dengan Lonergan dan muncul di beberapa pementasannya, yang kemudian mengantarkan Mark untuk berperan sebagai adik Laura Linney yang bermasalah, dalam sebuah film nominasi Academy Award tahun 2000, You Can Count On Me.
Ia mendapatkan pujian atas penampilannya dalam film ini, bahkan dianggap sebagai Marlon Brando muda dan memenangkan penghargaan dari Los Angeles Film Critics Association dan Montreal World Film Festival.
Keberhasilan ini mengantarkan Mark untuk kembali membintangi film-film berkelas seperti XX/XY (2002), My Life Without Me (2003), Eternal Sunshine of the Spotless Mind (2004) dan We Don't Live Here Anymore (2004).
Dalam Collateral (2004) ia tampil bersama Tom Cruise dan Jamie Foxx dan kembali berperan sebagai detektif.
Mark juga tampil dalam film-film komedi romantis (atau sering juga disebut "chick flick" seperti View From the Top (2002), 13 Going on 30 (2004), Just Like Heaven (2005) dan Rumor Has It (2005).
Kehidupan Pribadi
Sejak Juni 2000, Mark telah menikah dengan Sunrise Coigney dan mereka memiliki tiga anak: putra Keen (lahir 2001), dan anak perempuan Bella Noche (lahir 2005) dan Odette (lahir 2007).
Setelah menyelesaikan pekerjaan pada film The Last Castle, Mark didiagnosis dengan schwannoma vestibular, sejenis tumor otak yang juga dikenal sebagai neuroma akustik, dan menjalani operasi; tumornya jinak tetapi menyebabkan periode kelumpuhan wajah parsial.
Dia pulih dari kelumpuhan; namun, ia menjadi tuli di telinga kirinya karena tumor tersebut.